国内药讯

　　一、关于公开征求《抗肿瘤药首次人体试验扩展队列研究技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知

2021-08-03    发布单位：CDE 

　　本指导原则旨在指出抗肿瘤药 FIH 扩展队列研究需考虑进行风险控制，同时为此类研究的设计和实施提供总体建议等。

　　二、关于公开征求《化学仿制药参比制剂目录（第四十七批）》（征求意见稿）意见的通知

2021-08-03    发布单位：CDE

　　据通知文件梳理发现，本次共有15个参比制剂新增，30个仿制药参比制剂已发布，29个仿制药参比制剂未通过审核。

　　三、国家医保局办公室 民政部办公厅关于印发《长期护理失能等级评估标准（试行）》的通知  医保办发〔2021〕37号

2021-08-04    发布单位：国家医疗保障局

　　标准的实施范围，术语、等级评估标准等。

　　四、人力资源社会保障部 国家卫生健康委 国家中医药局关于深化卫生专业技术人员职称制度改革的指导意见  人社部发[2021]51号

2021-08-04    发布单位：人力资源社会保障部 国家卫生健康委 国家中医药局

　　主要内容：1、健全评价体系2、完善评价标准 3、创新评价机制4、促进评价与使用相结合 5、鼓励人才向艰苦边远地区和基层一线流动6、改进职称管理服务方式

　　五、国家药监局药审中心关于发布《急性非静脉曲张性上消化道出血治疗药物临床试验技术指导原则》的通告（2021年第33号）

2021-08-05    发布单位：CDE

　　指导原则包含适用范围、概述、总体考虑：受试者、疗效指标评价：内镜评价标准，临床标准、药理学研究、临床试验：探索性临床试验一般采用随机、双盲、对照设计，探索性临床试验应基于前期 PK/PD 评估结果设置多个剂量组，充分评价药物的量效关系，为后续给药方案的选择提供依据。

　　六、国家药监局药审中心关于发布《低分子量肝素类仿制药免疫原性研究指导原则（试行）》的通告

2021-08-06    发布单位：CDE

　　临床试验：若仿制品的性质、所含杂质和赋形剂的性质与参比制剂相似，并且开展了适当的非临床免疫原性探索性研究，也未发现免疫原性风险，可在人体药效学研究中观察免疫原性相关风险，如无进一步风险提示，可不再开展单独的安全性/免疫原性临床研究。否则，应在上市前提供患者免疫原性比较研究的数据。

国际药讯

　　七、欧盟发布药品研发中质量属性可比性评估的统计方法学文件

2021-08-03    发布单位：识林

　　2021年7月27日，欧洲药品管理局（EMA）发布《药品研发中关于质量属性可比性评估的统计方法学的思考性文件》 （以下简称“思考性文件”）。同时发布的还有一份对思考性文件修改意见的采纳说明。

　　思考性文件提供了当前有关统计方面的监管考虑，以便在生产前后变更、生物类似药研发和仿制药研发时对质量属性进行可比性评估。它从方法论的角度提出了公开问题，解决了与比较目标、抽样策略、变异来源、可接受范围和统计分析方法相关的问题，从而根据质量属性数据得出两种药品的相似性。思考性文件的一个主要目标是建立一个框架和一种共同语言，以促进利益相关者之间的讨论，并就所提出的问题征求意见。

　　思考性文件第一节强调药品研发中质量属性比较数据对于监管决策的重要作用，并举例在不同研发阶段下可比性评估的重点。第二节列举了与本思考性文件相关的法律依据和指南。第三节对本思考性文件中的术语定义和使用的前提假设进行了说明。第四节详细描述如何从推理统计的角度进行质量属性比较，包括如何将生产工艺理解为数据分布，相似条件是什么，使用相似标准来调查预先确定的相似条件是否适用于单个质量属性，以及质量水平相似性的总体结论。第五节从生物制品和小分子药两个方面，提供了在监管决策中对质量水平的可比性评估高度相关的许多常见情形的思考。第六节介绍质量属性数据可比性协议的指导原则。

　　EMA人用药品委员会(CHMP) 于2017年3月23日通过了“药品研发中关于质量属性可比性评估的统计方法学的思考性文件”，随后是为期1年的公众咨询阶段，该阶段于2018年3月31日结束。2018年5月，利益相关者参与举办了EMA研讨会，以反思和讨论思考性文件的内容，以及在公众咨询期间收到的意见。在研讨会之后，EMA决定对思考性文件的第一版已发布草案进行修改。虽然公众咨询期间收到的一些意见中，建议根据思考性文件内容制定 EMA 指南文件，但EMA决定坚持思考性文件的格式，因为与质量属性比较评估相关的许多基本方法学方面，需要继续以开放的方式进行深入思考。EMA与利益相关者和监管专家组内部的进一步交流表明，为质量属性比较的不同设定提供明确的指南还为时过早。因此，与制定指南相比，EMA更倾向于对思考性文件进行有针对性的修订。在修订的框架内，EMA试图尽可能多地反映公众咨询意见。以下内容概述了EMA在修订工作期间是如何考虑这些被认为是最有帮助和最相关的意见的。

　　在公众咨询期间，收到了来自15个团体/组织/个人的意见。基于EMA的模板格式，意见被分为“具体”和“一般”。约有300条一般性意见和1000条具体意见。下面重点讨论针对一般性意见的反馈。

　　收到的最相关的意见之一是批评思考性文件草案没有回答这个问题：“什么是相似性？”基于这一观察项，思考性文件起草小组确定需要区分“相似条件”和“相似标准”。在详细解释了在查看某个质量属性时如何将生产工艺理解为数据分布之后，修订后的思考性文件版本在新的4.2节引入了“相似条件”的概念。因此，需要指出，当要比较的两个数据分布允许得出“相似性”的结论时，首先确实需要描述它们在质量属性测量尺度上的假定形状和位置。思考性文件的草案版本对于尽可能（共同）理解相似条件的重要性不够明确。在修订过程中，对两步法的描述（相似条件的同意/定义需要在选择合适的相似标准之前）似乎必不可少，以便在思考性文件的问题描述中实现更深刻的思考方式。

　　在公众咨询期间，许多利益相关者表示担心统计方法可能最终在未来质量属性数据比较中发挥过于突出的作用，这可能会弱化或忽略药品研发和生产的专业知识。这些担忧得到了认可。除了全面的问题描述，修订后的思考性文件现在提供了一个相当开放的框架来处理质量属性的可比性评估任务。然而，还明确强调，在监管决策的背景下，应针对做出“虚假相似性决定”的风险进行最佳估计。建议这种估计包含对潜在相似性标准的操作特征探索，这些标准可以基于特定质量属性数据比较文本中的样本数据。修订后的思考性文件仍包含对常见/常应用的相似性标准的概述。然而（现在更清楚地）指出，在某个比较文本中的充分性（操作特征）将始终取决于潜在的（商定的）相似性条件。从这个意义上说，思考性文件并没有明确地提倡或贬低任何特定的标准，它只是提到了在各种情况下的明显可能性和局限性。

　　关于思考性文件的范围，在公众咨询期间收到了一组相当不同的意见。一些人呼吁采取更有针对性的方法（例如，专门关注生物类似药） , 而另一些人则支持问题描述更一般性的背景。在修订过程中，EMA再次意识到思考性文件中讨论的主要方法学问题在所描述的文本之间非常相似：生物制品的比较、小分子的比较和生产前/后的变更，因此决定维持包含所有这些内容。但是 , 已尝试更好地简化所提供的信息，同时也避免了重复。

　　修订后的思考性文件现在在第6节中包含更具体的建议 , 以前瞻性地计划任何可能对监管决策产生相关影响的质量属性数据比较。建议准备一份“质量属性数据可比性协议”。该建议还总结了提出的主要方法论问题，并取代了思考性文件附录中以前的“检查清单”。

　　八、FDA 警告信：从进口禁令上的供应商处采购原料药

2021-08-05    发布单位：识林

　　美国 FDA 于 8 月 3 日公布的一封针对 Syntec Pharma 公司的警告信给出了一个明确信号，即，企业有可能因将处于进口禁令上的工厂所生产的制剂及其原料药（API）进口到美国而收到警告信。

　　这封警告信于 7 月 6 日发给位于纽约州的 Syntec Pharma 公司，基于 2020 年 10 月 7 日至 28 日的检查，检查中发现的问题包括交叉污染风险、设备清洁问题以及缺乏有效的质量部门。最重要的一点，警告信反映了对该公司供应商的不同寻常的严厉制裁。

　　Syntec 在其网站上将自己描述为一家总部位于美国的公司，为位于美洲的多个制药公司和客户采购原料药。网站上还列出了 Syntec 出售给制药公司、配药房和外包设施的 API 种类。Syntec 为供应商提供各种注册和上市服务，并在其网站上公布了相应服务的费用。

　　针对这一警告信，Syntec 首席执行官 Yongsheng Wilson Jiao 表示，他们聘请了一名顾问进行纠正工作，但 Jiao 坚持认为其公司“基本上是一家进口商和贸易公司。我们为某些产品重新贴标签和重新包装，但 FDA 将我们视为制造商。因此，主要问题来自对我们所做的工作的不同理解。”

　　进口禁令上的 API

　　FDA 在审查 Syntec 的 API 供应商名单时发现，有三家供应商仍处在进口禁令上。其中两家 API 供应商被列入进口禁令 66-40（对于不符合药品 GMP 的企业出口到美国的药品，无需物理检查即可扣留），一家 API 供应商被列入进口禁令 99-32（不经检查扣留来自拒绝 FDA 境外设施检查的公司产品）。

　　FDA 在给 Syntec 的警告信中还指出，已经向其中两家 API 供应商发出警告信，解释与 CGMP 合规相关的问题所导致的药物掺杂。因为 Syntec 从他们那里收到了掺杂的 API，违反了《联邦食品、药品和化妆品法》。

　　警告信中列出了具体的处在进口禁令下的产品名称，例如，Syntec 从进口禁令供应商处获得呋喃妥因、匹莫苯和雌三醇。有一个值得思考的问题是，虽然在进口禁令的条款中明确指出 FDA "可能会扣留"这些 API，拒绝入境，但警告信中并未解释这些上了黑名单的 API 究竟是如何通过美国边境被 Syntec 购买进来的。

　　细胞毒性、β 内酰胺交叉污染风险

　　警告信强调了 Syntec 工厂的交叉污染风险，包括未经确认的高活性 API。FDA 认为 Syntex 在 12 月 4 日对 FDA 10 月 28 日的 483 检查报告的回复中提出的解决方案是不可接受的。公司建议为细胞毒性药物和β 内酰胺类药物建立单独的贮存架。但 FDA 明确表示，只会接受“完全和全面的”有着高活性化合物污染保障的独立设施。

　　FDA 还指出，尽管制药商根据其分析报告单要求冷藏贮存拉莫司汀和人绒毛膜促性腺激素，但 Syntec 仍在室温下贮存。

　　另外 , Syntec 贮存 API 和化学品的冰箱中还存放有“个人食品”。在贮存室中还存放有除草剂、防冻剂和干墙修复产品。

　　设备清洁、清洁验证问题

　　检查人员还发现设备清洁程序存在问题。Syntex 未能记录在 2020 年 4 月重新包装细胞毒性洛莫司汀后是否清洁了所使用的设备。另外 Syntex 使用洗衣粉清洁通风橱、器皿和天平，而不是使用适当的清洁剂，并且未能进行清洁验证研究。

　　FDA 还认为 Syntec 对于所用工具和设备较小且“使用前目检”从而得出结论污染风险“非常小”的回复并不充分。

　　质量部门有效性

　　警告信还指出 , Syntec 没有有效的质量部门，并详细举例说明了一些质量失误。例如 , 在未能确定 API 供应商分析的可靠性后，Syntec 放行了超规格的催产素批次。公司未能确保拥有稳定性数据来支持其重新包装 API 的复测或过期日期。